《药物设计学》第二版 目录
导论
第一节 药物发现
一、药物发现历史
二、“药物发现”定义
三、“药物发现”阶段
（一）基础研究
（二）可行性分析
（三）项目研究
（四）非临床开发
（五）临床研究
（六）注册和上市
四、新药R&D中的社会科学
（一）新药R&D具经济学特点
（二）新药R&D中的专利申请
（三）服务于新药R&D的信息科学
（四）新药R&D依赖高效率的管理
第二节 药物设计
一、靶点和配体
二、药物作用的体内过程
三、先导化合物
四、合理药物设计
（一）基于靶点的药物设计
（二）基于性质的药物设计
（三）基于结构的药物设计
五、筛选途径
（一）筛选和高通量高内涵筛选
（二）组合化学和化合物组合库
六、虚拟筛选
七、先导物优化及药物设计原理和方法
八、立体异构药物和外消旋转换
（一）立体异构药物的作用差异
（二）外消旋转换
结语
第一章 基于筛选途径的药物发现
第一节 化合物的来源
一、天然产物的提取
（一）植物群
（二）动物群
（三）微生物
（四）海洋化学
（五）人体生物化学
二、通过组合化学合成的化合物
三、各研究机构库存的化合物
第二节 组合化学和组合化合物库
一、概述
（一）组合化学的发展历史
（二）组合化学的原理特点
（三）组合化合物库
二、固相组合合成
（一）固相组合合成原理
（二）固相载体
（三）连接基团（Linker）化学
三、液相组合化学
（一）液相组合化学中常用的合成策略
（二）多组分液相组合合成
（三）固相液相联用的组合化学
第三节 筛选模型和方法学
一、药物靶点的选择和确定
二、筛选模型和方法学
（一）分子水平的药物筛选
（二）细胞水平的药物筛选
（三）整体动物水平的药物筛选
三、高通量筛选
（一）供测试的大量药品
（二）筛选模型的建立
（三）高灵敏度检测系统
（四）自动化操作系统
（五）数据处理及分析
四、高内涵筛选
（一）概念和原理
（二）应用范围
（三）发现和确定药物靶点的重要手段
结语
第二章 基于靶点的药物设计
第一节 药物发现的方法学
1．基于功能的途径
2．基于症状的途径
3．基于机理的途径
4．三种药物发现途径的特点比较
第二节 药物靶点的发现和确证
一．药物靶点的内涵
二．确定药物靶点在新药研究中的意义
三．药物靶点研究的现状
四．药物靶点的发现途径
五．药物靶点发现的识别和验证过程
1. 靶点识别
2. 靶点验证
3. 靶点优化
六．药物靶点研究的主要技术平台
1. 生物信息学
2. 基因芯片
3. 人类遗传学基因识别方法
4. 生化通路途径的研究
5. 基因敲除
6. 反义技术
第三节 基于靶点的药物设计方法
一．基因性靶点及药物设计方法
二．机理性靶点及药物设计方法
第四节 实例
一．治疗早老性痴呆药物的研究
1. 基于胆碱能假说的药物研究
（1） 乙酰胆碱酯酶抑制剂
（2） 胆碱受体激动剂和调节剂
2. 针对Aβ的治疗策略
3. 其他的治疗策略和相应靶点
（1）NMDA受体拮抗剂
（2） GABA受体激动剂
（3）5-羟色胺受体激动剂
（4）其他类
二．抗消化道溃疡药物的研究
1. 组胺H2受体拮抗剂
2. 质子泵抑制剂
三. 抗肿瘤靶点研究
1．蛋白酪氨酸激酶信号传导途径研究
2．不同调控方式
（1）底物酪氨酸类抑制剂
（2）自身磷酸化抑制剂
（3） ATP作用位点抑制剂
结语
第三章 基于性质的药物设计
第一节 概述
第二节 药物的体内过程及其理化性质
一、药物在体内的ADME过程
（一）、药物的膜转运和透膜性
（二）、药物吸收
（三）、药物分布
（四）、药物代谢
（五）、药物排泄
二、药动学
（一）、药物转运的速度过程
（二）、药动学参数
第三节 类药性及其测量方法
一、 类药性
二、 类药性的测量方法
（一）、理化性质高通量测量与计算方法
（二）、体外药动学性质高通量测量法
（三）、体内药动学性质高通量测量法
第四节 类药性预测方法
一、原始数据库的分析
（一）、结构特征分析法
（二）、五倍律法
（三）、Ghose法和Oprea法
（四）、类药指数法
二、简单的虚拟筛选方法
（一）、五倍律初筛
（二）、排除含有不利官能团的分子
（三）、与已知药物的骨架和侧链比较
三、识别药物与非药物的计算方法
（一）、遗传算法
（二）、神经网络
四、药动学性质预测方法
（一）、口服吸收的预测
（二）、血脑屏障透过性预测
五、类药性预测方法的比较
第五节 药动学优化
一、通过结构修饰改善化合物药动学性质
（一）、降低代谢清除率
（二）、改善分布容积
（三）、改善血浆蛋白结合
（四）、调节化合物与转运体的亲和力
（五）、前体药物
二、通过制剂方法改善药物药动学性质
（一）、固体分散体
（二）、包合物
（三）、乳剂及微乳
（四）、微囊与微球
（五）、纳米粒
（六）、脂质体
结语
第四章 基于结构的药物设计目录
第一节基本概念
一、受体理论和药物-受体相互作用
（一）受体理论
（二）分子识别和药物-靶点间作用力
（三）立体因素对药物-靶点相互作用的影响
（四）药物-靶点相互作用模型
二、药物的结构与生物活性的关系(SAR)
（一）药效基团、药动基团和毒性基团
（二）药效构象
三、基于结构的药物设计的策略
四、计算机辅助药物设计
（一）在基于结构的药物设计中的作用和意义
（二）计算机辅助药物设计的特征
第二节计算机辅助药物设计的基本理论和技术
一、三维结构的理论计算方法
（一）量子化学
（二）分子力学
（三）分子动力学
二、分子三维结构测定
（一） X射线晶体学
（二）核磁共振技术
三、分子模拟
四、计算机硬件和软件
（一）硬件和工作站
（二）软件和专家系统
第三节基于靶点结构的药物设计——直接法
一、生长法
（一）自动模板定位法
（二）原子生长法
（三）碎片生长法
二、连接法
（一）碎片连接法
（二）位点连接法
三、其他方法
第四节基于配体结构的药物设计——间接法
一、药效基团模型法
（一）药效基团模型的表达
（二）药效基团识别的一般方法
二、基于配体相似性的虚拟筛选
三、二维定量构效关系
（一）线性自由能相关方法
（二） Free-Wilson模型
（三）分子连接性法
四、三维定量构效关系方法
（一）分子形状分析
（二） CASE方法
（三）假想受点点阵
（四）比较分子场分析法
结语
第五章 药物发现的虚拟筛选方法
第一节 概述
第二节 化学信息处理
一、化学信息的表示方法
（一）一维结构表示
（二）二维结构表示
（三）三维结构表示
（四）几种常见的分子存储格式及其相互转换
二、化合物数据库的生成和管理
（一）化合物数据库的生成
（二）化合物数据库的管理
三、分子相似性和多样性分析
（一）分子描述符
（二）分子相似性分析方法
四、互联网上的化学信息资源
（一）化学搜索引擎
（二）互联网上的化学数据库
第三节 生物信息处理
一、序列分析
（一）单个序列分析
（二）双重序列比较——序列比对
（三）多重序列比对
二、蛋白质结构预测
（一）蛋白质二级结构预测的意义和方法
（二）蛋白质折叠与三维结构预测
三、互联网上的生物信息资源
（一）核酸序列数据库
（二）生物大分子数据库
第四节 虚拟筛选
一、基于靶点结构的虚拟筛选——分子对接
（一）靶点结构的预处理
（二）小分子数据库的预处理
（三）分子对接
（四）打分函数
（五）实例－美普他酚及衍生物与乙酰胆碱酯酶的对接研究
二、基于配体相似性的虚拟筛选——药效基团搜寻
（一）药效基团的定义
（二）建立药效基团的方法
（三）基于药效基团的数据库搜寻
（四）实例－D2/D3受体选择性拮抗剂药效基团模型建立
三、虚拟筛选后评估
结语
第六章 先导化合物的优化
第一节 概述
一、 模仿药物的概念
二、 优化前提
三、 优化原则
第二节 前药原理
一、前药的基本原理
㈠ 前药的定义
㈡ 前药的作用机制和释放模式
㈢ 前药的设计
㈣ 前药的制备
二、前药原理的应用
㈠ 改善药动学特征 提高生物利用度
㈡ 降低药物的毒副作用
㈢ 将药物定位到特定靶器官
㈣ 提高药物的适用性
三、靶向药物设计
㈠抗体及抗体导向药物
㈡抗体导向酶催化前药
㈢基因导向酶催化前药
第三节 生物电子等排原理
一、基础知识
㈠、生物电子等排
㈡、生物电子等排修饰对化合物性质的影响
㈢、生物电子等排的类型
二、经典生物电子等排体
㈠、一价基团的生物电子等排体
㈡、二价基团的生物电子等排体
㈢、其它生物电子等排体
三、非经典生物电子等排体
㈠、基团反转
㈡、环结构改变
㈢、相似极性基团的互换
第四节 拼合原理
一、概述
㈠、拼合操作
㈡、类型
二、应用实例
㈠、作用于受体的拼合药物
㈡、作用于酶的双配体药物
㈢、作用于核酸的拼合药物
㈣、其它拼合药物
第五节 软药设计
一、概述
二、软药的设计方法
㈠. 软类似物的设计
㈡. 基于无活性化合物的软药设计
㈢.用控释内源物设计天然软药的设计
㈣.活性代谢物的设计
结语
第七章 酶抑制剂和肽拟似物
第一节 酶抑制剂
一、概述
二、酶抑制剂的特征
三、酶抑制剂的类型
（一）、可逆性抑制剂
（二）、不可逆抑制剂
四、设计原理和方法
（一）、过渡态类似物可逆抑制剂
（二）、作用活性位点的不可逆抑制剂
（三）、基于机理的酶失活剂
（四）、双配体类似物抑制剂
（五）、伪不可逆抑制剂
第二节 肽拟似物
一、概述
二、设计方法和原理
（一）构象限制的环化设计
（二） 限制性氨基酸的取代
（三） 拟似肽类二级结构
（四） 假肽设计
（五） 类肽和非肽设计
第三节 设计实例
一、肾素和血管紧张素转化酶抑制剂
（一）、血管紧张素转化酶抑制剂
（二） 肾素抑制剂
二、凝血酶抑制剂
三、HIV蛋白酶抑制剂
