细胞生物学
细胞膜通道的发现
发布时间: 2011-05-06   浏览次数: 219

        所有的生命体都是由细胞所构成,一个人体上的细胞数目就好像银河中的星星一样,至少有1千亿个,不同的细胞联合运作形成一个精密的系统。细胞通过膜通道将有用的物质不断运进来,废物被不断排出去,以维持细胞功能和结构的稳定和平衡。
  2003年10月8日,瑞典皇家科学院将本年度诺贝尔化学奖颁发给了两位美国的生物物理学家:彼得·阿格雷(PeterA-gre)和罗德里克·麦金农(RoderickMackin-non),以分别表彰他们在细胞膜水通道(WaterChannels)和离子通道(IonChannels)的结构与机理研究方面的开创性贡献。他们让大家看到一个精彩的分子“机器”家族:通道、闸门与活栓,这些“元件”是细胞功能所必需的。
  
  细胞膜上的分子通道
  水分子通过细胞膜对维持细胞内外压力的平衡是很重要的,这早为大家所熟知。然而水通道的形状与功能,却是生物化学中一个典型的未解之谜。一直到1988年,彼得·阿格雷发现了第一个水通道是一种蛋白质。
  水分子并非惟一能进出细胞的分子,为了让成千上万的细胞成功的协调运作,细胞之间必须沟通,而细胞的信号传递则是靠着离子或一些小分子,由此导致一系列的化学反应,造成诸如我们肌肉的收缩、眼睛流泪等,甚至控制着整个身体的功能。我们脑部的信号也与这些化学反应有关。当我们断了一个脚趾时,信号就会上传至脑部,通过一连串神经细胞的化学信号及离子的流动,于是信号就像接力棒一样在细胞之间传递。
  1998年,罗德里克·麦金农第一次成功展示了离子通道在原子层次上的样子。这一成就加上阿格雷的水通道的发现,开创了生化与生物学中的一个新的研究领域。
  
  水通道的发现
  水是生命体最基本的组成成分,人体的70%是水,各种脱水、热敏感疾病都与细胞内水分改变有关。近年来欧洲的酷暑导致许多人死去,一个主要原因是这些人无法保持体液平衡。这表明水对人体至关重要。水在细胞膜通道中的进进出出可以实现细胞的很多功能,可以说水通道是最重要的一种细胞膜通道。
  早在19世纪中期,科学家就猜测细胞膜有允许水和盐进出的孔道,但这一猜想一直未得到证实。20世纪50年代中期,西迪尔(Sidel)与所罗门(Solomon)发现红细胞上含有对水分子具选择性通透的通道,称之为水通道。尽管科学家发现存在水通道,但水通道到底是什么却一直是个谜。此后的三十年间,通过详细的研究,结论是一定有某种选择性的过滤装置能阻断离子通过细胞膜,但却能让中性的水分子自由通过,而且每秒钟有成千上万的水分子通过一个单一的通道!
但仍然没有人能分离出单一水通道。
  1988年,阿格雷成功地分离了存在于红细胞膜和肾脏细胞膜上的一种蛋白,在分析了这个蛋白质的序列以及相应的DNA序列之后,他意识到它就是科学家孜孜以求的水通道。
  为了验证自己的发现,阿格雷把含有水通道蛋白的细胞和去除了这种蛋白的细胞进行了对比试验,结果发现前者能够吸水,后者不能。为了进一步验证,他又制造了两种人造细胞,称之为脂质体,一种含有水通道蛋白,一种则不含这种蛋白。他将这两种人造细胞膜分别做成泡状物,然后放在水中,结果第一种泡状物吸收了很多水而膨胀,第二种则没有变化。这些实验充分说明水通道蛋白具有吸收水分子的功能,他命其名为水孔蛋白aquaporin(AQP),这也就是科学家们长期搜寻的水分子通道。
  后来,阿格雷与他的合作者用高分辨成像技术研究AQP水通道膜蛋白,并在2000年公布了世界第一张分辨率为0.38纳米的高清晰度立体结构图。他们进一步研究了这个水通道的详细作用机制:为什么它只让水分子通过,却不允许其他离子或分子通过?或者为什么就连水分子与氢离子形成的水合质子(H3O+)也无法从中通过呢?
  这是因为细胞膜通道有一个很重要的特性,就是具有选择性,而AQP的形状,正是它只能让水分子通过的原因。水分子成单一纵列进入弯曲狭窄的通道,通道中的极性与偶极力会帮助水分子旋转,以适当的角度通过狭窄的通道,而通道中有一个带正电的区域,会排斥带正电的离子,便可以避免水合质子的通过。
  目前,科学家发现水通道蛋白广泛存在于动物、植物和微生物中,它的种类很多,仅人体就有11种,而植物的水通道蛋白质数量更多。
它具有十分重要的功能,比如在人的肾脏中就扮演着重要的角色。通常一个成年人每天要产生170升的原尿,这些原尿经肾脏肾小球中的水通道蛋白的过滤,其中大部分水分被人体循环利用,最终只有约1升的尿液排出人体。体液的滞留则可能会引起充血性心力衰竭。
  这个重大发现,开启了细菌、植物和哺乳动物水通道的生物化学、生理学和遗传学研究之门。
  
  揭开离子通道之谜
  离子通道是另一种类型的细胞膜通道,能产生电信号,在神经系统中传递信息,神经系统和肌肉等方面的疾病与之密切相关。
  1890年,德国威廉·奥斯特瓦尔德(1909年诺贝尔化学奖获得者)曾猜测,人们之所以能从生物体上测到电流,就是因为离子进出于细胞膜的缘故。20世纪20年代,科学家证实存在一些供离子出入的细胞膜通道。上世纪50年代初,阿兰·霍奇金和安德鲁·哈克斯利发现,离子从一个神经细胞中出来进入另一个神经细胞可以传递信息。为此,他们获得了1963年诺贝尔生理学或医学奖。不过,那时科学家并不知道离子通道的结构和工作原理。此后,许多科学家都在研究离子通道的运行机制和筛选机制。
  1970年的研究显示,离子通道只能让某些离子通过,是因为它有某种“离子过滤器”。特别有趣的是,虽然钠离子比钾离子要小,却发现有一种通道只能让钾离子通过,却不让钠离子通过。猜测着可能是由于蛋白质中的氧原子扮演了一个重要的“取代角色”,取代了原先溶于水中的钾离子周围所包的水分子层,当钾离子要进入通道中,必须先脱离这个水层的包围。
  1998年,罗德里克·麦金农利用X线晶体成像技术获得了世界第一张来自于青链霉菌钾离子通道的高清晰度照片,并第一次从原子层次揭示了离子通道的工作原理。麦金农的方法是革命性的,它可以让科学家观测离子在进入离子通道前的状态、在通道中的状态以及穿过通道后的状态。这些发现震惊了整个学术界。他揭示了当离子穿过细胞膜时,不同的细胞通过电位变化发出信号,改变离子通道的蛋白质结构,控制离子通道的开启或关闭。
  同时,他也解释了为何只让钾离子通过,而不让体积较小的钠离子通过的过滤机制。这是因为在钾离子过滤器中有4个氧原子,位置恰好与钾离子在水溶液中的情况一样,所以钾离子可以顺利通过通道;但钠离子体积较小,在过滤器中与氧原子的相对位置无法与在水中时一样,因此只能留在水溶液,无法轻易穿过通道。这种能让钾离子脱离水层,通过通道而且不损失能量,属于一种选择性催化的离子传输。由于他的发现,人们可以窥察到离子如何通过由不同细胞信号控制开关的通道。
  离子通道理论对了解神经和肌肉组织的功能十分重要,通道控制着心率、调节激素分泌、并产生神经系统信息传送所需要的电刺激。离子通道在几毫秒的开关过程中,一个电子脉冲就会沿着神经细胞的表面传播开来。麦金农对于离子通道的结构与作用机制的研究,是生物化学、生物物理学,细胞分子生物学等领域的一大突破,也为神经疾病、肌肉与心脏疾病的新药物开发,指引了新的方向。
  
  膜通道的重要性
  由于上述发现,瑞典皇家科学院宣称,“今年的诺贝尔化学奖颁发给两位发现水和盐是如何在人类细胞内进出的科学家。这一发现使我们对分子的活动有了基本的理解,比如,肾脏怎么从初级尿液中重新吸收水分,以及神经中的电信号怎么在细胞中产生并传递等等。此外对细胞膜的研究不仅有助于理解基本的生命进程,而且对于我们了解许多疾病具有重要意义。”
  膜通道是所有生命体的基本要件,增加对它们的认识就成为了解许多疾病状态的重要基础。很多疾病,比如一些神经系统疾病和心血管疾病就是由于细胞膜通道功能紊乱造成的,对细胞膜通道的研究可以帮助科学家寻找具体的病因,并研制相应药物。另外,利用不同的细胞膜通道,可以调节细胞的功能,从而达到治疗疾病的目的。
  阿格雷与麦金农的发现,虽然只是解开了生命中一个非常细微部位的奥秘,却能为我们的医疗进步带来莫大的帮助。